Onderzoek met dieren als aanvulling op proefdiervrije methoden

Wat is het meest relevante model dat u voor uw onderzoek gebruikt?
"We gebruiken verschillende modellen, afhankelijk van het deel van het onderzoeksproces waarin we ons bevinden. Een deel van onze groep gebruikt in vitro-modellen om de meest interessante kandidaat-therapieën te selecteren. De tweede stap betreft de preklinische fase waarin wij willen aantonen dat de meest belovende kandidaten voor klinische ontwikkeling effectief zijn, effectief tegen kanker zijn en niet schadelijk voor gezonde weefsels. Daarvoor gebruiken wij een combinatie van preklinische modellen: 3D-modellen en muismodellen. Tot slot, wanneer we alle ‘ins’ en ‘outs’ van een bepaald nieuw medicijn kennen, kunnen we het bij de patiënten brengen door klinische proeven op mensen uit te voeren."

Hoe kiest u tussen het gebruik van dieren en andere modellen?
"In ons vakgebied ontwikkelen wij vaak totaal nieuwe soorten immuuntherapieën en de ultieme manier om die te testen is door toepassing in patiënten. Wij kiezen voor diermodellen wanneer wij een complex systeem in een heel organisme willen begrijpen, zoals de vermeerdering van immuuncellen. In het lichaam breiden immuuncellen zich namelijk op een zelfregulerende manier uit, een verschijnsel dat niet echt kan worden gereproduceerd in een 3D-model. Bovendien kunnen de cellen die gebruikt worden in immunotherapie zich op verschillende snelheden vermeerderen.  Een ander aspect is persistentie, dus hoe lang de immuuncellen in het systeem blijven circuleren. Het derde aspect betreft hoe immuuncellen zich vervolgens aan de tumor kunnen hechten. We kunnen steeds complexere in vitro-modellen maken met bijvoorbeeld niet-tumorweefsels, en zelfs sommige bloedvaten nabootsen. Maar toch zijn bepaalde zaken, bijvoorbeeld hoe we kunnen ingrijpen op een ingebedde tumor die in een organisme groeit, zeer moeilijk in vitro uit te testen."

Is er een ander model dan muizen dat u kunt gebruiken om sterke bewijzen te verkrijgen?
"In een van onze klinische proeven gebruikten wij een combinatie van in vitro- en in vivo-modellen. We moesten enkele efficiënte in vivo-modellen gebruiken voor verschillende tumortypes om aan te tonen dat onze nieuwe therapie tegen verschillende tumoren werkte. De toxiciteit was alleen zeer moeilijk te testen in muizen, omdat het mechanisme dat wij bestudeerden daar niet bestaat. Daarom moesten we een nieuw systeem bedenken: we transplanteerden menselijke stamcellen in muizen. Dat was eigenlijk een heel mooi model, want we hadden een volledig getransplanteerd menselijk immuunsysteem in muizen dat we konden behandelen met onze nieuwe immuuntherapie. We bouwden ook een 3D-beenmergsysteem dat we eveneens behandelden met onze nieuwe immuuntherapie. Dit waren slechts kortetermijntests, maar we konden wel aantonen dat we in zulke systemen met een lagere complexiteit wel effect zagen en geen toxiciteit. Daarom gebruikten we twee zeer belangrijke systemen naast elkaar: één daarvan is puur in vitro, met primair patiëntenmateriaal, en het andere is een in vivo model, namelijk een muismodel. In vitromodellen zijn praktisch omdat ze klein, relatief snel en gemakkelijk te volgen zijn. Ze zijn ook minder duur en veroorzaken minder dierenleed. Aan de andere kant is het voordeel van in vivo-modellen dat zij een meer gevestigd en complex systeem opleveren, iets wat je met een in vitro-model nooit zult kunnen bereiken. Ik denk niet dat we de regelgevende instanties hadden kunnen overtuigen met slechts een van de twee modellen. En ik moet zeggen dat de combinatie van de twee ons veel mogelijkheden bood om zelfs nieuwe modellen te ontwikkelen."

Hoe vermindert en verfijnt u het gebruik van proefdieren in uw onderzoeksveld? 
"Verfijning is een voortdurend proces in overleg met de Instantie voor Dierenwelzijn. In ons vakgebied kan bijna elk model dat we opzetten om nieuwe immuuntherapieën te ontwikkelen een nieuwe uitdaging zijn. Ik denk dat iedereen al bezig is het aantal proefdieren te verminderen. In vivo-modellen zijn duur, veroorzaken lijden en vragen om enorme infrastructuren en zeer goed opgeleid personeel. Toch neemt het aantal dieren dat wij gebruiken de laatste tijd toe, omdat er steeds meer preklinische aanwijzingen zijn die wij graag naar een klinische proef willen overbrengen. We moeten kunnen beslissen welke lead het meest veelbelovend is voor de patiënt, en voor sommige van deze nieuwe leads moeten we een diermodel kiezen. Maar in plaats van verschillende leads te testen in afzonderlijke dierproeven, voeren we liever grote experimenten uit waarbij we verschillende immuuntherapieën tegen tumoren kunnen vergelijken in hetzelfde model."

Wat vindt u van de overgang naar proefdiervrije innovaties?
"Ik weet dat de Universiteit Utrecht en het UMC Utrecht een sterke ambitie hebben om deze transitie te versnellen. Naar mijn mening is het bijna onmogelijk om het proefdiergebruik nog verder terug te dringen. Ik denk dat ons werk heel moeilijk wordt als we geen diermodellen meer kunnen gebruiken omdat we nieuwe medicijnen willen ontwikkelen. Voor mij is het dus vrij beangstigende beweging. Aan de ene kant steun ik de ontwikkeling van alternatieven. Een deel van mijn werk bestaat uit het ontwikkelen van in vitro preklinische modellen, en dat geeft mij als wetenschapper meer bewegingsruimte. Maar aan de andere kant, als de overgang naar alternatieven niet op een dynamische manier wordt besproken, en als het gewoon een zwart-wit- of cijferbeslissing is, kan dat het aantal nieuwe mogelijkheden en nieuwe geneesmiddelen dat we ontwikkelen in gevaar brengen."

Waar trekt u de grens tussen het gebruik van proefdieren en proefdiervrije innovaties?
"Wanneer je verder gaat met de ontwikkeling van een preklinische lead, maar je hebt kleine veranderingen aangebracht of je wilt gewoon bepaalde medicijnen verbeteren, dan zijn uitgebreide dierstudies misschien niet nodig. Dan kun je waarschijnlijk veel van je vragen beantwoorden in een proefdiervrij model. Maar wanneer je iets wezenlijk nieuws ontwikkelt, of een eigenschap van een geneesmiddel verandert die van invloed is op criteria als persistentie, expansie en penetratie in de tumor, zullen er vragen zijn die zeer moeilijk met in vitro modellen te beantwoorden zijn. Hier zou ik absoluut kiezen voor diermodellen in combinatie met in vitro modellen."

Wat zou een mogelijke weg kunnen zijn voor proefdiervrije innovaties in uw vakgebied?
"Ik denk dat proefdiervrije innovaties zelfs in mijn vakgebied al breed worden toegepast. Ik weet niet of we deze nog meer kunnen stimuleren. Daarom denk ik dat ethische organisaties vaker met wetenschappers om de tafel moeten gaan zitten om elkaars beperkingen echt te begrijpen. Het grootste gevaar voor mij is dat we diervrije innovaties gaan zien als vervanging van al het proefdierwerk. Voor mij zijn ze complementair."