Interview José Borghans: Wildling-muizen voor betere immunologie

2 maanden geleden

José Borghans is hoogleraar Kwantitatieve Immunologie aan het UMC Utrecht. In nauwe samenwerking met Kiki Tesselaar doet zij fundamenteel onderzoek aan immunologisch geheugen, om uiteindelijk betere behandelingen te vinden voor chronische ontstekingsziekten, zoals de ziekte van Crohn en psoriasis. In haar vakgebied zijn dierproeven op dit moment nog onvermijdelijk. In dit interview vertelt ze over de weg naar betere wetenschap met minder proefdieren en de inzet van wildling-muizen daarbij.

Wat houdt jouw onderzoek in?

In onze onderzoeksgroep bestuderen we het geheugen van T-cellen in weefsels. T-cellen zijn cellen die een centrale rol spelen in het immuunsysteem. Ze zorgen ervoor dat je lichaam extra snel reageert als je voor de tweede keer dezelfde infectie oploopt. Daarom spreken we van T-cel-geheugen.

Dat immunologisch geheugen wordt heel veel bestudeerd, maar bijna altijd in T-cellen die door het lichaam circuleren via het bloed en het lymfevocht. Recentelijk is gebleken dat daar maar een heel klein percentage van de T-cellen zit. De meeste T-cellen zitten in de verschillende weefsels en circuleren nauwelijks door het lichaam. In die weefsels gedragen ze zich mogelijk anders, en daar weten we nog maar heel weinig over.

Het liefst bestudeer je dat natuurlijk in weefsels van mensen, want je wilt uiteindelijk conclusies trekken over T-cellen in mensen. Maar het lastige is dat je voor onze studies vrij veel weefsel nodig hebt, en niemand zal vrijwillig een groot stuk darm of huid afstaan. Wel krijgen we restweefsel van operaties, zoals beenmerg uit de heup na een heupoperatie of een stuk huid en buikvet van mensen die een buikverkleining ondergaan. Maar daar houdt het wel zo’n beetje op.

En zo kom je bij proefdieren uit?

Daar kom je niet onderuit. Maar dan moet je wel heel goed weten hoe je je kennis vertaalt van de muis naar de mens. Daar gaat het soms mis. Traditioneel is dit onderzoek altijd gedaan met ‘schone’ laboratoriummuizen. Die worden onder sterk gecontroleerde omstandigheden gefokt en gehouden. Het voordeel is dat ze onderling weinig verschillen, waardoor hetgeen je wilt meten duidelijker naar voren komt. Het nadeel is dat deze muizen nog verder afstaan van de mens. Onlangs is zelfs gebleken dat deze muizen nauwelijks T-cellen in hun weefsels hebben!

Om die reden wordt er – sporadisch – onderzoek gedaan met wilde muizen. Maar dan geeft de enorme genetische variatie tussen die muizen weer problemen. Dat maakt je experimenten technisch gezien veel ingewikkelder. Dat is de reden dat genetisch gelijke muizen zoveel gebruikt worden, maar vervolgens worden ze ook nog eens heel schoon gehouden. Dat is waarschijnlijk de reden waarom die T-cellen nooit de weefsels in gaan. Die krijgen nooit het signaal dat er iets aan de hand is in de weefsels. Die superschone muizen hebben een soort verveeld immuunsysteem.

Deze impasse is doorbroken door Stephan Rosshart, een onderzoeker in Freiburg, die op het idee kwam om embryo’s van deze schone labmuizen te implanteren in de baarmoeder van een wilde muis. De muisjes die daaruit voortkomen noemde hij wildlings. Ze hebben de standaard genetische achtergrond van de labmuis, maar krijgen bij de geboorte het microbioom van de wilde moeder mee. Deze muizen blijken wel T-cellen in hun weefsels te hebben, net zoals je bij mensen ziet. Deze onderzoeker heeft ook aangetoond dat deze wildling-muizen een veel betere voorspellende waarde hebben voor immunologische trials bij mensen. Dit is echt een grote doorbraak in ons vakgebied.

Werken jullie ook al met deze wildlings?

Ja, inmiddels wel. Het huisvesten was eerst een grote uitdaging, want je wilt natuurlijk niet dat deze muizen met hun microben onderzoek in hetzelfde lab met schone muizen verstoren. Gelukkig is het uiteindelijk gelukt om een goede plek te vinden. We hebben muizen gekregen uit Freiburg. Ze zitten goed geïsoleerd in groepjes bij elkaar. We geven ze wat meer natuurlijke materialen, en we vernieuwen hun speeltjes regelmatig, zodat hun omgeving uitdagend blijft. Ik weet niet of wildlings daar per se meer behoefte aan hebben dan andere labmuizen. Ik denk eigenlijk dat elke muis daar wel behoefte aan heeft.

Wat gebeurt er precies met de muizen?

Gedurende hun leven gebeurt er niets bijzonders mee. Het enige wat afwijkt is dat ze drinkwater krijgen met een toegevoegde stof, deuterium, maar daar merken ze niets van. We maken ze dood en bestuderen de T-cellen in de huid, de longen en het beenmerg. We meten hoe lang die T-cellen leven en hoe snel ze zich delen. Later willen we nog kijken naar T-cellen in andere weefsels.

Wat vind je van de transitie naar proefdiervrije innovaties?

Ik ben een groot voorstander van de beweging in die richting, maar ik heb moeite met de term proefdiervrij. Zei men proefdierarm, dan zou ik daar volledig achter kunnen staan. Ik denk dat proefdieren helaas nodig zijn, al zou ik graag willen van niet. Ik ben er sowieso voor dat zo veel mogelijk onderzoek met mensen wordt gedaan; dat moet altijd het streven zijn, en daarin moet echt een verschuiving gaan plaatsvinden in de immunologie. Ik heb op congressen gestaan waar ik de enige was met onderzoeksdata van mensen. Als je artikelen instuurt voor publicatie krijg je soms letterlijk de opmerking: er zitten geen muizendata in. Waar zijn we dan mee bezig?

Dat moet dus veranderen, maar ik heb niet de illusie dat we nooit meer een muis nodig zullen hebben. Het immuunsysteem zit door je hele lijf. Soms moet je het in die complexe context bestuderen, binnen het lijf. Ik hoop dat dit onderzoek met wildlings er in elk geval voor kan zorgen dat we minder dieren nodig hebben. Mensen zeggen soms: door de variatie tussen wildlings zul je juist méér muizen nodig hebben. Maar als je resultaten beter vertaalbaar blijken naar de mens, kun je veel onnodige dierproeven voorkomen. Daarom ben ik heel enthousiast over deze ontwikkeling. We hebben alles altijd volledig gecontroleerd onderzocht, maar daar moet je niet in blijven hangen. Ik denk dat dit onderzoek de toekomst heeft.