3V-Stimuleringsfonds: computermodel voor medicijnconcentraties

Een voorbeeld is het onderzoek dat gebruikt maakt van computermodellen om de toediening en verspreiding van medicijnen in het lichaam te simuleren. Deze modellen kunnen het gebruik van proefdieren aanzienlijk verminderen en uiteindelijk misschien vervangen. We spraken hierover met Anne Zwartsen, onderzoeker aan het Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS), faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht en ontvanger van een subsidie van het fonds.

Wat heb je met de subsidie gedaan?

Ik heb een computermodel gebouwd om te kijken waar het medicijn Baclofen in het lichaam terecht komt. Hiervóór bepaalde ik de effecten van chemicaliën op de hersenen met in-vitro-testen op het hersenweefsel van ratten. Collega’s waren bezig met het bouwen van computermodellen, zodat we op den duur geen proefdieren meer nodig hebben. Voor mij is dat de toekomst: computersimulaties die voorspellen in welke concentraties medicijnen of andere chemicaliën op verschillende plekken in het lichaam terechtkomen, en dit dan kunnen koppelen aan effectiviteits- of toxiciteitsgegevens van deze stoffen.

Je bouwt eigenlijk een virtuele mens, met organen erin. Je programmeert hoe het bloed stroomt en je bouwt routes om het medicijn toe te dienen: via de mond, via een ader en via het hersenvocht of ruggenmergvocht. Vervolgens kijk je waar die medicijnen heen gaan, naar welke organen en in welke concentraties, en hoe ze het lichaam verlaten. Daarna kijk je met aanvullende in-vitro-testen of ze een bepaald gewenst of schadelijk effect hebben in die organen.

Hoe doe je dat?

Om de effecten op hersencellen te bepalen, nemen we cellen uit de hersenen van rattenpups. Die laten we groeien op speciale plaatjes waaronder electroden zitten die de activiteit van de cellen meten, en de communicatie tussen de cellen. Dan doe je de stof erbij in verschillende concentraties om te bekijken of deze activiteit verandert na het toevoegen.

Wat is Baclofen voor een medicijn?

Het wordt vooral gegeven om spierspasmen te verminderen. Ik wilde kijken hoe en in welke mate de werkzame stof terechtkomt in de zenuwcellen van het ruggenmerg, aangezien dat de plek is waar de stof het effect veroorzaakt. Daarnaast wilde ik weten welke manier van toedienen de hoogste concentraties in het ruggenmerg veroorzaakte. Ook wilde ik onderzoeken hoe die concentratie zich dan verhoudt tot de concentratie in het bloed. Je wilt natuurlijk niet dat er heel veel van de stof op verkeerde plekken terechtkomt, aangezien dit bijwerkingen kan veroorzaken. Met die informatie kun je de beste toedieningsroute en dosering bepalen.

Hoe heeft jouw onderzoek bijgedragen aan de ontwikkeling?

Mijn collega’s en ik zijn de eersten die een intrathecaal model (model voor toediening via het ruggenmerg, red.) hebben gebouwd voor een farmaceutische stof die effect heeft op de zenuwcellen. Via het ruggenmerg toedienen is het beste voor Baclofen. De stof hoeft dan niet door de barrière tussen bloed en brein heen, en komt met een relatief lage dosering toch in een goede concentratie bij de zenuwcellen terecht. Bij oraal en intraveneus toedienen krijg je meer bijwerkingen, doordat je een hogere dosis nodig hebt om voldoende van de stof op de plek van bestemming te krijgen. Dat was al bekend, maar dat je dit voor Baclofen met een computermodel kunt weergeven is nieuw.

Ook hebben we de computersimulatie complexer kunnen maken, en dus realistischer. Dat konden we doen door heel veel data van eerder onderzoek te gebruiken. Mooi is ook dat we met het computermodel kunnen variëren. We hebben het gebouwd voor volwassenen, en daarna voor kinderen. Je kunt het aanpassen op lichaamsgewicht, lichaamslengte en bijzonderheden, bijvoorbeeld een slechte nierfunctie. Dit kan per patiënt, maar ook voor een populatie.

Wat is de maatschappelijke betekenis van jullie onderzoek?

Concentratie van medicijnen in de hersenen is moeilijk te bepalen. Je moet een drain in het ruggenmerg inbouwen om vocht af te nemen. Dat doe je niet zomaar bij mensen; daarom wordt het vaak met proefdieren gedaan. Echter, we willen zoveel mogelijk naar een dierproefvrije maatschappij, ook voor dit onderwerp, aangezien hier natuurlijk ethische dilemma’s aan kleven en de fysiologie van mensen anders is dan die van dieren. Ons computermodel kan daaraan bijdragen.

Komt er een vervolg?

Dit model kan uitgebreid worden naar toepassing voor andere medicijnen en chemicaliën. Een collega gaat dit model gebruiken om er een generiek model van te maken voor grote groepen stoffen. Zelf heb ik een andere mooie baan gevonden, als toxicoloog in de groep Chemische waterkwaliteit & Gezondheid bij het water-onderzoeksinstituut KWR. Dat is het instituut dat onlangs veel in de media was omdat het op basis van rioolwater de aanwezigheid van het covid-19-virus in een gebied kan bepalen.

Wat is de rol van het 3V-Stimuleringsfonds in dit resultaat?

Als het fonds er niet was, had ik dit niet kunnen doen. Alles is ervan betaald, mijn salaris en de experimenten. Zo krijg je als beginnend onderzoeker de kans om jezelf te ontwikkelen in iets nieuws, en het zou een opstapje kunnen zijn naar een grotere beurs.

Wat intrigeert jou aan de toxicologie?

Het is een ondergewaardeerd vakgebied. Met toxicologisch onderzoek kun je problemen voorkómen, die je anders naderhand zou moet oplossen. Dat maakt wel dat de boodschap vaak negatief is, en daar is de maatschappij niet altijd blij mee. Er komen dingen uit die je misschien liever niet wilt weten, maar die je wel zou moeten willen weten.